全发酵制剂的生产要求

1.本要求适用于采用传统发酵工艺生产的兽药制剂，从生产用菌种取得开始，到发酵产品收获、干燥、混合和分装的生产过程。在发酵生产结束前的生产过程中，应当采取措施防止微生物污染。

2.发酵工艺控制应当重点考虑以下内容：

（一）工作菌种的维护；

（二）接种和扩增培养的控制；

（三）发酵过程中关键工艺参数的监控；

（四）菌体生长、产率的监控；

（五）收集和纯化工艺过程需保护兽药不受污染；

（六）在适当的生产阶段进行微生物污染监控。

3.菌种维护和记录保存：

（一）只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所；

（二）菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平，并防止污染；

（三）菌种的使用和贮存条件应当有记录；

（四）应当对菌种定期监控，以确定其适用性；

（五）必要时应当进行菌种鉴别。

4.菌种培养或发酵：

（一）在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染；

（二）当微生物污染对兽药质量有影响时，敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行；

（三）操作人员应当穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施；

（四）应当对关键工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，与规定的工艺一致。必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控；

（五）必要时，发酵设备应当清洁、消毒或灭菌；

（六）菌种培养基使用前应当灭菌；

（七）应当制定监测各工序微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响，确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时，应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别，必要时评估其对产品质量的影响；

（八）应当保存所有微生物污染和处理的记录；

（九）更换品种生产时，应当对清洁后的共用设备进行必要的检测，将交叉污染的风险降低到程度。

5.收获、干燥、混合和分装：

（一）收获工序应当通过厂房、设施和设备等的设计，将污染风险降低到程度；

（二）收获步骤应当制定相应的操作规程，采取措施减少产品的降解和污染，所得产品具有持续稳定的质量；

（三）收获、干燥、混合和分装工序应尽可能采用生产过程自动化控制，并采用相对密闭式生产工艺；

（四）干燥、混合和分装工序应设置除尘系统，在粉尘产生点配备有效除尘装置。